科研是一条艰辛的路,但其中的乐趣是一切其它享受都不能替代的
李文辉团队利用改进后的方法及“渔具”继续“钓鱼”。
2012年1月7日午夜过后,在蛋白质组中心主任陈涉的帮助下,通过质谱鉴定,景致毅在多条外形很相似的“鱼”中找出了可能的“小金鱼”;
1月11日凌晨,初次验证结果表明,这条“小金鱼”——钠离子牛磺胆酸共转运多肽(又称“肝脏胆酸转运蛋白”,英文简写NTCP),很可能就是他们寻找了多年的乙肝病毒受体!
但是,这只是初步的结果,还需要进一步的可靠验证。此时已近年关,严欢、钟国才、徐广伟等4位同学放弃回家过年,和李文辉、隋建华一起,继续加班加点。
1月27日是农历大年初五。这天晚上,李文辉走后,严欢继续留在实验室工作。凌晨两点多,他得到了一个关键结果:把受体导入原来不能被丁肝病毒(其受体与乙肝病毒是一样的)感染的肝癌细胞,结果实现了感染!
兴奋不已的他立刻给李文辉打了个电话:“铁证如山,就是它了!”
李文辉没有严欢想象的那么激动:“应该没错。早点睡吧,明天还要继续。”
他知道这类验证必须要做两个:一个是功能获得验证,一个是功能丧失验证。严欢做的这次丁肝病毒验证,只是功能获得实验的一部分,后面还有很多事情要做。
他们又继续进行乙肝病毒的功能获得验证。这一步难度更大,但它是证明NTCP是乙肝病毒受体的关键证据。他们尝试了多个方案,直到3月中旬,通过改进细胞培养基的成分和培养方法,钟国才和严欢先后成功确定了乙肝病毒在原本不能感染的肝癌细胞上的感染。
同时,钟国才还和徐广伟等人花了几周时间,分别完成了在人类肝细胞上受体的功能丧失实验。
至此,研究团队从充分性和必要性两个方面,验证了NTCP就是乙肝病毒和丁肝病毒特异性感染人类肝细胞的受体。
此后,团队又夜以继日做了大量的实验,补充了许多新的数据,以让结果更加可靠。
2012年11月13日,文章终于在科学杂志《Elife》在线发表——这是李文辉实验室成立5年多来发表的第一篇乙肝论文。
大家的喜悦可想而知。说到这里,隋建华引用了她的博士生导师宋曾璇教授曾写给她的一句话:“科研是一条艰辛的路,但其中的乐趣是一切其它享受都不能替代的。”
该成果赢得了国际同行的认可。乙肝病毒感染研究领域国际专家、德国海德堡大学史蒂芬·伍本教授在第一时间发来电子邮件:“这一突出成果对HBV研究领域的影响不可低估,它将改变乙肝病毒研究领域内现行的研究模式,将可能帮助乙肝治疗新药的发现而为乙肝病人造福。”
做科学来不得半点虚假,只有经过科学实践验证的东西,才是靠谱的
“找到乙肝病毒受体,等于打开了一扇门。”李文辉说:“其实门打开以后,新的问题更多——所有重要的科学发现在这一点上是相通的。继续前进,去挑战新的未知前沿,我们责无旁贷。我们的目标是全力以赴继续往下做,直到最终解决实际问题。”
李文辉和隋建华团队分工协作、各有侧重:前者继续在基础研究上深挖,后者则聚焦抗体药物研发。
“钟国才和严欢之后,新来的学生也非常用心,相当有拼劲儿。我告诉他们晚上12点以后不许在实验室干活,但是他们还是悄悄继续做。我们选择了重点方向,虽然有些并不熟悉,但大家都在全力以赴。”说到这里,李文辉很欣慰,“我们的工作到目前还是领先的。我们建立了更为优化的细胞和动物模型,现在全球的同行都在使用这一工具。同时,我们对病毒慢性感染建立的分子基础等有了更多了解,受体与病毒感染引起肝癌等严重疾病的可能联系也日渐清晰,很多新发现非常有意思。”
在北生所二楼的生物制品中心,笔者见到了隋建华。个儿不高、比实际年龄看上去年轻很多的她总是在微笑,从里到外透着干练。据她介绍,在北京市科委的支持下, 针对乙肝病毒的抗体药物研发也比较顺利。“这个抗体把受体和细胞之间的通道打断,从而阻断病毒进入新的宿主细胞,打破旧的循环,建立新的生态。”她笑着说,抗体的实验阶段在两年前已经做完,现在正在推进临床前研究。从目前来看结果比较理想,上下游的生产工艺也基本过关,力争尽早申请开展临床试验。“我们想在临床研究中测试它,单独或和已有抑制病毒复制的药物联合使用,看是否能为病人提供更有效的治疗手段。当然,距离临床应用还有一段距离。”
说到研发前景,他们都表示出审慎的乐观。“做科学来不得半点虚假。你可以忽悠一时,但不靠谱的东西在历史上啥也不是,甚至会成为笑话。”李文辉说,“只有经过科学实践验证的东西,才是靠谱的。我们崇尚的是严谨的科学。”(赵永新 张佳怡)